DNA Damage/Repair

ATM (Ataxia-telangiectasia mutated) dan ATR (terkait ATM dan Rad3), salah satu dari kelompok senyawa phosphatidyl inositol 3-kinase-like kinase (PIKK), mengalami aktivasi akibat adanya kerusakan DNA. ATM mengalami aktivasi dikarenakan adanya kerusakan rantai ganda (double-strand breaks, DSBs) yang diakibatkan oleh radiasi ionisasi dan obat radiomimetrik, sementara ATR mengalami aktivasi akibat kerusakan DNA karena paparan sinar UV. ATR terikat lebih kuat pada DNA yang rusak akibat paparan sinar UV dibandingkan pada DNA yang tidak rusak. DNA yang rusak menstimulasi aktivitas ATR kinase hingga tingkat yang lebih tinggi daripada DNA yang tidak rusak. ATM dan ATR biasanya dapat ditemukan terlokalisasi pada daerah DNA yang rusak selama beberapa menit dan mengindikasikan bahwa kedua kinase mungkin memiliki peran dalam identifikasi kerusakan DNA.

Setelah penempelan ke sisi DNA yang rusak, beberapa substrat intrasel ATM dan ATR phosphorylate, termasuk Chk1 dan Chk2 yang menargetkan pada protein lainnya untuk menginduksi penundaan siklus sel dan membiarkan proses perbaikan DNA berjalan. Pada sel-sel normal, ATM ada dalam bentuk dimer atau multimer, yang mengalami dissosiasi menjadi monomer ATM yang sangat aktif mengikuti DNA yang rusak. Selama proses ini, ATM mengalami otofosforilasi pada Ser¹⁹⁸¹ dan ATM aktif yang mengalami beberapa reaksi fosforilasi dan asetilasi. Segera setelah aktivasi ATM dan fosforilasi substratnya, ATR aktif terlepas dan menjaga fosforilasi pada substrat tetap berlangsung.

Kerusakan pada jalur signaling ATM/ATR sering terjadi pada sel kanker manusia dan mempengaruhi sensitivitas tumor terhadap terapi radiasi dan kemoterapi yang merusak DNA. Selain itu, sel kanker memiliki "checkpoint" yang memungkinkan siklus sel terjadi bahkan dengan adanya DSBs yang disebabkan oleh radiasi ionisasi dan obat radiomimetrik. Dengan demikian, pembuatan obat yang dapat memblokir aktivitas ATM dan ATR dapat membantu dalam mempromosikan sensitisasi kemo dan radiasi pada sel kanker pada sel-sel kanker yang kekurangan "checkpoint".

Referensi:
Hurley, P.J., et al. 2006. Oncogene (In press)
Shiloh, Y. 2006. Trends Biochem. Sci. 31, 402.
Jazayeri, A., et al. 2005. Nat. Cell Biol. 8, 37.
Yang, J., et al. 2003. Carcinogenesis 24, 1571.
Goodarzi, A.A., et al. 2003. Prog. Cell Cycle Res. 5, 393.
Hammond, E.M., et al. 2003. J. Biol. Chem. 278, 12207.
Abraham, R.T. 2001. Genes Dev. 15, 2177.